Im Zuge der aktuellen globale Krise durch das Coronavirus arbeiten Forscherteams weltweit an Strategien zur Eindämmung der Pandemie. Es ist ein Wettlauf gegen die Zeit. Um die Gesundheitssysteme der Welt vor dem Kollaps zu bewahren, braucht es rasch Medikamente, die vor allem bei schweren Verläufen zum Einsatz kommen können. Josef Penninger, Forscher und Gründungsdirektor des IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) verfolgt mit einem internationalen Team einen besonders vielversprechenden Ansatz rund um das Enzym ACE2 (Angiotensin Converting Enzym 2). Ein Therapieansatz wurde nun an COVID-19-erkrankten Organoiden im Labor erprobt. Aktuelle Ergebnisse dieser Studie erhärten die Wirksamkeit von humanem rekombinanten ACE2 (hrACE2), wie sich an aktuellen Studien an Zellkulturen und menschlichen Organoiden nachweisen lies. Über das Projekt berichtet die aktuelle Ausgabe der Fachzeitschrift Cell.

Organoide im Corona-Einsatz

Organoide sind winzige, organähnliche Strukturen, die man aus menschlichen Stammzellen kultivieren kann, um Krankheiten zu modellieren und Medikamente im menschlichen Zellverband zu testen. Auch Infektionskrankheiten lassen sich daran studieren. Am IMBA, einem der führenden Zentren dieser Technologie in Europa, wurde etwa an Gehirn-Organoiden erforscht, wie bestimmte Viren Fehlbildungen im Gehirn auslösen. In der aktuellen Studie verwendeten die Wissenschaftler*innen Blutgefäß-Organoide, die bereits 2018 von Penningers Team am IMBA entwickelt wurden, sowie Nieren-Organoide. Es zeigte sich, dass das Virus die Organoide direkt infizieren und sich in diesen Geweben vervielfältigen kann. Dies liefert wichtige Informationen über die Entwicklung der Krankheit und die Tatsache, dass schwere Fälle von COVID-19 mit Multiorganversagen und Anzeichen von Herz-Kreislauf-Schäden einhergehen. Die Gabe des Wirkstoffes hrACE2 reduzierte die SARS-CoV-2-Infektion in diesen künstlich hergestellten menschlichen Geweben. In Zellkulturen konnte die Viruslast durch hrACE2 um den Faktor 1000-5000 gemindert werden.

Ein Wirkstoff - doppelter Schutz

Den Wissenschaftlern zufolge könnte hrACE2 auf zweifache Weise wirken. Zum einen kann es die Viren binden und wie eine Art Schwamm aufsaugen, sodass sie keine Zellen mehr infizieren können. Zum anderen bietet es bei einer Infektion aktiv Schutz gegen Lungenversagen. „Wir sind hoch erfreut, dass im Rahmen dieser internationalen, so erfolgreichen Zusammenarbeit eine solide Datenbasis geschaffen werden konnte, die unseren vorgeschlagenen Mode-of-Action für die Wirkung des rhACE2, auch als Wirkstoff APN01 bekannt, stützt. Das motiviert uns natürlich umso mehr, im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien die Wirksamkeit von APN01 in Covid-19 Patienten zu erproben“, sagt Peter Llewellyn-Davies, CEO der Apeiron Biologics AG.

„Unsere früheren Arbeiten am IMBA haben dazu beigetragen, ACE2 schnell als Eintrittspforte für SARS-CoV-2 identifizieren zu können, was viel über die Krankheit erklärt“, ergänzt Josef Penninger, „Jetzt wissen wir, dass eine lösliche Form von hrACE2 das Virus aus menschlichen Organoiden absaugt. Ein Organoid ist zwar kein Patient, allerdings erlaubt es uns, gezielt und unter kontrollierten Bedingungen zu studieren, wie das Virus menschliches Gewebe befällt und wie man es dabei stoppen kann. Jetzt gilt es, diese Ergebnisse mit Ergebnissen aus den klinischen Studien zu untermauern.“

Wissen als Startvorteil

Bereits 2005 publizierte Josef Penninger mit seinem Team am IMBA fundamentale Erkenntnisse über ein verwandtes Coronavirus, das 2003 für einen globalen Ausbruch der Lungenkrankheit SARS sorgte. Auf der Forschung von damals konnte im Angesicht der neuen Pandemie rasch aufgebaut werden, denn es zeigte sich, dass der neue SARS-CoV-2 Virus denselben Mechanismus verwendet, um in die Zelle einzudringen. Wie bei dem SARS Virus ist auch bei SARS-Cov-2 das Protein ACE2 die Eintrittspforte für Viren, um Zellen in der Lunge zu infizieren. Gleichzeitig hat ACE2 eine zweite, wichtige Funktion als Blutdruckregulator. SARS-CoV-2 ist mit dem damaligen SARS Virus eng verwandt und es zeigte sich, dass dessen typische Spikes, Strukturen aus Proteinen an der Oberfläche des Virus, sogar noch zielgerichteter an die ACE2 Rezeptoren der Zell-Oberfläche andocken. Diese Andockstellen befinden sich nicht nur in der Lunge, sondern auch am Herzen, in den Blutgefäßen, im Darm und den Nieren, was schwere Krankheitsverläufe von COVID-19 durch Organversagen und Sepsis erklären kann. Während klinische Studien nun anlaufen, bieten Organoide den Forschern ein alternatives menschliches Modellsystem, um mögliche Therapien gegen COVID-19 vorab im Labor zu testen.

Die aktuelle Studie entstand unter Beteiligung des Karolinska Instituts und der Karolinska Universitätsklink, dem Nationalen Veterniärinstitut in Uppsala, dem Institute for Bioengineering in Katalonien (IBEC), dem Barcelona Institute of Technology (BIST) in Barcelona, dem IMBA Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der Firma STEMCELL Technologies Inc. in Vancouver, Canada, dem Center for Applied Medical Research (CIMA), der Universität Navarra, Pamplona, der Firma Apeiron Biologics, der University of Toronto, dem Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA), Barcelona, dem Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, Madrid, Spain, sowie dem Department of Medical Genetics, Life Science Institute, sowie zuletzt der University of British Columbia, Vancouver, Canada.